薬物製剤の申請はどのように権利を獲得するか！

医薬製剤特許は製薬会社にとって重要であり、通常、製剤特許保護の範囲は実際に発売された医薬品の組成と含有量に非常に近いか、またはそれをカバーする。医薬品特許の保護期間を延長する観点から、製剤特許の出願も製薬会社が常套的に採用している手段である。しかし、実際には、製剤特許を出願する際にAPI（薬物活性成分）が公開されているため、製剤特許は相対的に授権しにくい。認可後も製剤特許は不安定で、比較的無効になりやすい。

では、どのようにして薬物製剤の特許を申請すればよいのでしょうか。筆者は長年の特許執筆の実践と結びつけて、事例を通じて革新主体にヒントを与えようとした。

通常配置製剤特許には2つの戦略がある：

医薬品特許出願は通常、医薬品特許の保護期間を無形1年延長できるため、優先権の制度を利用する。では、APIによる優先権の提出日から18ヶ月以内にAPIを含む製剤特許出願を提出し、APIの特許が公開されていないため、製剤特許出願の新規性はAPIの新規性に依存し、このような製剤特許出願の権利獲得後の安定性は高い。もう1つの顕著な利点は、医薬品の保護期間を約18ヶ月延長することができる（実践的には18ヶ月未満、戦略と時間を見る）ことであり、もちろんこのような状況は、より長い保護期間を延長したい医薬品にとっては十分ではない。APIの特許出願を事前に公開することはできず、18ヶ月以内に公開する必要があり、事前審査プログラムを実行することはできない（医薬品特許については、通常、事前審査プログラムの採用を提案しない）という前提がある。

そのため、筆者は薬物会社が化合物特許を提出する18ヶ月以内に製剤特許出願を提出することを強く提案し、この製剤特許出願には製剤自体に予想外の効果がある必要はなく、通常の製剤処方であればよい。

より長い保護期間を取得したい医薬品の中には、あるいは医薬開発において確かに特殊な剤形が開発されたり、特殊な技術的問題を解決するために開発された新しい製剤が開発されたりして、このような場合の特許出願は確かに（1）番目の場合に比べて難易度が高くなっているが、出願できないわけではないが、安定した製剤特許権を得るために、筆者は実践中に経験した製剤特許の1つを例として説明する。

この製剤は特許保護された薬品はメタンスルホン酸エトキサバン錠（リソンアン）であり、元研究企業は日本第一三共であり、小分子凝固因子Xa直接抑制剤である。現在トルエンスルホン酸エトキサバン錠すでに31の国と地域で上場に成功しており、2018年12月には正式に中国に進出した。その化合物特許は2022年7月に失効したため、「摩エントロピー・医薬」データベースの検索結果によると、現在国内には23の企業が後発医薬品の申告を行っている。その中で海南先声薬業、山東新時代と上海迪賽諾医薬集団など多くの企業はすでに一致性評価を通過した。

スクリーンショットの出所：摩エントロピー医薬過評価医薬品まとめデータベース

スクリーンショットの出所：摩エントロピー医薬過評価医薬品まとめデータベース

この品種の化合物特許は2002年に出願され、2003年1月に最初に公開された。化合物特許が公開された後、原研企業はまたこの品種の製剤特許WO 2008129846を配置し、世界の多くの国で特許を取得した。国内の後発医薬品企業は何度もこの特許の有効性に挑戦したが、それは部分的に無効ではあるが、核心的な権利請求は依然として有効を維持し、一部の後発医薬品企業の登録プロセスに実質的な阻止作用を果たした（審査状態は：一時停止）。

この特許は複数回の無効プログラムを経て、以下の2つの請求項の有効性を保持している：

この特許請求項1の保護主題は、錠剤のコーティング剤及び素錠中のAPI（すなわち化合物（1）、エトキサバン）及び添加剤を規定するコーティング錠剤であり、コーティング剤又は素錠の添加剤はいずれも製剤分野で最も一般的に使用されている成分であることがわかる：

コーティング剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコール、

添加剤：マンニトール、キシリトール、エリスリトール、部分α化デンプン及び/又は結晶セルロース。

明細書の記載によれば、化合物（1）はアルカリ性化合物であり、強酸性水溶液中では良好な溶解性を示すが、中性水溶液（中性の緩衝液等）中では溶解性（水溶性）が低下する。また、化合物（1）自体は経口投与時に良好な吸収性を示したが、乳糖やコーンスターチなどの通常の薬物用添加物を用いて調製された化合物（1）の経口投与組成物は良好な溶出性を示さなかった。そこで、この特許の目的は、良好な溶出特性を示す化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。

この特許はそれぞれ異なるコーティング錠剤と添加剤が化合物（1）の溶出に与える影響に対して、以下の比較実験を巧みに設計した：

1.実施例1は、化合物（1）がトルエンスルホン酸塩一水和物（化合物（1 a））に溶出する影響を比較した。

上記表1の処方の錠剤のpH 4.0酢酸塩緩衝液への溶出試験結果を下図1に示す。その結果、マンニトール（処方B）、部分α化デンプン（処方C、D）または結晶セルロース（処方E）を用いた処方では、化合物1 aの溶出特性が他の賦性剤（乳糖とコーンスターチ）より優れていることが示された。

2.実施例3は、3つのpHにおける化合物（1 a）の溶出に対する異なる添加剤の影響を比較した。

0.1 N塩酸水溶液

水

pH 6.8リン酸塩緩衝液

以上の結果から、マンニトール、部分α化デンプン、結晶セルロースは0.1 N塩酸水溶液、水及びpH 6.8リン酸緩衝液中の化合物1 aの溶出性を高めることができる。

3.実施例4化合物（1 a）の溶出に対する異なるコーティング剤の影響を研究した。

それぞれ（1）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とするコーティング剤［OPADRY 03 F 42132（商品名）］、（2）ポリビニルアルコールを主成分とするコーティング剤［OPADRY AMB（商品名）］、（3）エチルセルロースを主成分とするコーティング剤［Aquacoat-ECD（商品名）］、および（4）メタクリル酸共重合体LDを主成分とするコーティング剤［EUDRAGIT L 30-D 55（商品名）］を用いて、下表に示す素錠をコーティングし、化合物（1 a）のpH 6.8のリン酸塩緩衝液中のの溶出率を測定した。

上図に示した結果から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコールを含むコーティング剤を用いてコーティングした場合、化合物（1 a）の溶出性はメタクリル酸共重合体を含むコーティング剤及び錠剤より明らかに高かった。

したがって、通常の添加剤の製剤特許出願であっても、科学的に対比例、単一変数の平行試験の対比例を設定することにより、安定した特許保護を得ることができる。

この製剤特許の安定性が良好であり、複数回の無効化を経てコア部分の特許請求の範囲を維持しているだけに、化合物特許が期限切れになった時（2022年7月）、部分的に特許の崖の到来を遅らせる役割を果たしている。我が国の医薬品特許リンク制度が正式にスタートした後、最初に模倣上場を争った2つの企業はいずれもこの特許が無効であるために申告プロセスを一時停止し、これによって模倣期間は少なくとも1年以上延期された（リンク制度の下で、この特許制限を突破した最初の模倣薬が同一性評価を通過したとみなされる期間は2023年12月である。）*

*海南先声は22年9月に同採択されたが、その申告期間は原研が特許を登録する数日前であり、リンクされたプログラムには入っていない。

そのため、実際には、製薬会社が製剤特許を申請したい場合は、添加剤を選別する際に単一変数の平行試験を設計し、技術問題を解決するための出発点から、自社の製品ストーリーを話すことが望ましい。

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